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治疗疟疾的药物类型

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治疗疟疾的药物类型

专访蒿甲醚发明人李英:抗疟药“组团”或加速耐药性形成

治疗疟疾的药物类型包括:

肺疟疾病这种病症对于很多人来说是一种非常陌生的疾病,此病在我们的日常生活中也是比较少见的,但是在临床医学上却比较多见,而且是一种非常严重的疾病。此类疾病是一种感染性极强的病症,并且伴随着很多的症状表现,在检查此病上是有一定难度的。对此病我们一定要谨慎。

早在2008年,就有报道表明一线抗疟药青蒿素已经出现耐药性。但时至今日,青蒿素仍是人们手中最可靠的武器。近日,《中国科学报》记者采访到了中科院上海药物研究所退休研究员、青蒿素衍生物蒿甲醚的发明人李英,由她讲述青蒿素耐药性背后的故事。

喹啉醇类

治疗

李英强调,尽管研制复方药物是为了延缓耐药性出现,但若处理不当,可能适得其反。

抗疟药研究始于从金鸡纳树皮中提取奎宁,奎宁为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一。早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾,1820年就从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。1945年Woodward和Doering全合成出奎宁,是现代有机合成化学中的一个重要里程碑。

1.病因治疗

“神药”被抗 临危上阵

奎宁

氯喹:为4-氨基喹啉类药物。口服吸收快而完全,肌内和皮下注射吸收迅速,排泄慢,是控制发作的首选药物。主要作用是消灭各型疟原虫的裂殖体,除有抗药性的恶性疟原虫外,对其他疟原虫均有明显疗效。

青蒿素的诞生,要从一批抗疟“先驱者”遭遇耐药性说起。

含有两个碱基,分别为喹啉环和喹核碱的两个氮原子,pK为4.2、8.8,临床用其硫酸盐或二盐酸盐。

奎宁:为喹啉类化合物。口服和肌注吸收均好,其抗疟作用与氯喹相同,对消灭裂殖体有效,但较氯喹差。主要用于脑型疟疾及有抗药性的恶性疟疾。

20世纪60年代初,恶性疟原虫对当时的“抗疟神药”氯喹等产生抗性,并在东南亚、非洲、南美洲迅速蔓延,防治疟疾成为全球医疗难题。1967年中国启动了“523”项目,目的就是寻找与氯喹无交叉耐药性的新药。

奎宁通过与疟原虫的DNA结合,形成复合物,抑制DNA的复制和RNA的转录,从而抑制原虫的蛋白质合成,作用较氯喹为弱。另外,奎宁能降低疟原虫氧耗量,抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。

青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯钠、双氢青蒿素等:是我国于1971年首先从中药中提炼的制剂,对各种疟原虫均有效,特别是对氯喹、奎宁、乙胺嘧啶等抗疟药抗性日益增多的地区,青蒿素及其衍生物对疟疾的治疗更显其重要性。药物热为本类药的主要不良反应,但孕妇除患抗氯喹的重症脑型疟外,不宜使用。

当时,中国研究人员的共识是用新型化学结构的药物来解决这个问题。新结构到哪里去找?大家认为从中医药着手是首选。

奎宁的分子中有四个手性碳,即C-3、C-8,其光学立体异构活性各不相同。从植物中得到的奎宁异构体有:奎尼丁(Quinidine)、辛可宁(Cinchonine)和辛可尼定(Cinchonidnie)等。其中奎尼丁(3 R,4S,8R,9S)对氯喹敏感耐药恶性疟原虫物种的活性比奎宁大2~3倍,在体内也有相同的结果,只是奎尼丁又是钠通道阻滞剂,比奎宁有更大的对心脏的副作用和降血压作用。

甲氟喹:4-喹啉甲醇类药。口服吸收良好,抗疟作用与氯喹相同,药物半衰期长达20天,如谵妄、惊厥等,故孕妇、婴幼儿、有癫痫或有精神病史者禁用。

李英回忆,全国的“523”科研人员对5000多种植物提取物进行动物抗疟活性筛选,对其中的有效成分分离、鉴定,找到近10种新结构的抗疟有效单体。将它们的抗疟有效程度、毒性大小、化合物稳定性和资源供应等情况进行综合比较后,最终选出了青蒿素。

奎宁日用量大于1g时可产生金鸡纳反应,即头痛、耳鸣、眼花、恶心、呕吐、视力和听力减退等。

阿托喹酮:是羟基萘醌类药物。对多种原虫均有治疗作用,但如单独应用,疟疾易复发。

青蒿素抗疟作用强大且迅速,毒性也小,但它并不是十全十美的。它在水和油中的溶解度都很小,难于制成针剂用于抢救危重疟疾病人;同时因生物利用度不高,患者病情容易复发(30天后复燃率约50%)。

奎宁可抑制或杀灭及恶性疟原虫的红内期,有解热作用和子宫收缩作用。临床上用于控制疟疾的症状。

伯氨喹:是8-氨基喹啉类化合物,是目前预防间日疟惟一的药物。本药口服吸收完全,半衰期约7h,该药能杀灭肝细胞内的间日疟和卵型疟的裂殖体和休眠体,故可防止复发,并能杀灭各种疟原虫的配子体,故能防止疟疾传播。

1976年2月,中科院上海药物研究所接到全国“523”办公室下达的青蒿素结构改造任务,要求提高疗效、增加溶解度、复燃率要低于10%。

奎宁在体内氧化代谢生成2,2′-二羟奎宁,其抗疟作用大大减弱,封闭2′位就可以避免该类药物生物氧化发生。因此,开发了2-取代喹啉醇类抗疟新药,如甲氟喹(Mefloquine)等。

乙胺嘧啶:为二氨基嘧啶类药物,口服吸收完全,排泄慢,作用持久。主要通过抑制二氢叶酸还原酶而抑制疟原虫的DNA合成,并能抑制各种疟原虫配子体在蚊体内发育,故有预防疟疾传播作用。

临危受命。李英等人在中科院上海有机所进行的青蒿素化学反应基础上,开展了化学结构和抗疟活性关系的研究。

氨基喹啉类

磷米多霉素:在体内外均有良好的抗疟活性,是一种有潜力的新的抗疟药。

经过实验验证,他们发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团。当青蒿素被钠硼氢还原后,其产物双氢青蒿素的抗疟效果比青蒿素还要高。李英和她的同事们以双氢青蒿素作为中间体,合成了它的一系列稳定性更好、溶解性更强的衍生物。

通过对奎宁构效关系的研究发现具有氨基侧链异喹啉化合物可能是抗疟药的基本结构。因此将碱性侧链引入4-氨基喹啉中,获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物,其中活性最强的为氯喹(Chloroquine)。虽然在世界多数地区出现了耐药性的恶性疟原虫,但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感,对间日疟原虫,仍保持较高的治疗价值。

去铁胺:近年研究证明铁缺乏能降低疟原虫血症,而补铁和高铁血症都有利于疟原虫生长,导致疟疾发病率增高。去铁胺类铁螯合剂在体外对恶性疟原虫有明显的抗疟作用,临床试验有效,对人疟原虫的红细胞外期、红细胞内期疟原虫均有作用,是一种有效的抗疟药。

大家欣喜地看到,几十个衍生物对鼠疟的效价几乎都高于青蒿素。其中一种物质不仅油溶性大,性质稳定,抗鼠疟效果更是青蒿素的6倍,这就是后来扮演了重要角色的蒿甲醚。

在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时,发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。

2.对症治疗

组团抗疟 祸福参半

磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)

有哮喘者可用氨茶碱、β-受体兴奋剂如沙丁胺醇、特布他林等;剧咳者可用右美沙芬或适量可待因;伴低氧血症者应用鼻导管或面罩给氧;证实肺部有继发感染者应视病原菌、药敏及病情选用青霉素类,第一、二、三代头孢菌素肌注或静滴。

蒿甲醚的油针剂和口服制剂研发成功,在临床上治愈了大量抗药性恶性疟疾病人。为了避免疟原虫对青蒿素类抗疟药过早产生耐药性,我国科研人员利用不同作用机制的抗疟药研制了多个复方制剂,如复方蒿甲醚、复方萘酚喹(青蒿素+磷酸萘酚喹)等。

为4-氨基喹啉类药物,进入疟原虫体后,其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间,形成稳定的复合物,从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分别有氨基和氯原子,氨基侧链两个氮原子问均为4个碳,此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应,使两端N+与DNA两个链上的P043-形成离子结合,而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固插入DNA双螺旋之间。

在面对这种肺疟疾病时,我们应该如何做到积极的防治呢?当然无论对待什么疾病,我们都首先要以预防为主。要先对此病有一个比较详细全面的认识和了解,这样才能采取预防措施。生活中要注意此病的感染源,远离病原体,并且要积极的进行身体检查。当然,适时地学习一些关于此病的治疗方法也是非常有必要的。

“需要注意的是,在这些组分中,使用的都是尚未上市的新抗疟药。”李英特别指出,这是药物配伍中非常重要的一条原则。

氯喹有一个手性碳,它的d,l及dl异构体的活性相同,但d异构体较l异构体对哺乳动物毒性低。临床使用外消旋体,氯喹的主要代谢物为N-去乙基氯喹,对于敏感的恶性疟,去乙基氯喹与氯喹等效,而对于耐药的恶性疟原虫,这种代谢物活性则明显减少。

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